一个科学人的仰望,1992年春……|遇见拓创Mark Chiu

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这30年行走于科技江湖时,MarkChiu的境遇不同而工作各异,但一直都携带着恩师RichardErnst教授教会他的三大法宝:就科学,他一直诚实相对;就同行与后辈,他一直鼎力相助;就科研本身的价值,他一直心怀患者,造福世人。白雪皑皑的伯尔尼高地(Berner-Oberland),是躺在瑞士旖旎风光中一座雄伟的高山。1992年的4月,山上的冰雪才刚刚融化,空气中还有着一丝丝的寒

一个科学人的仰望,1992年春……|遇见拓创Mark Chiu

这30年行走于科技江湖时,Mark Chiu的境遇不同而工作各异,但一直都携带着恩师Richard Ernst教授教会他的三大法宝:就科学,他一直诚实相对;就同行与后辈,他一直鼎力相助;就科研本身的价值,他一直心怀患者,造福世人。

一个科学人的仰望,1992年春……|遇见拓创Mark Chiu

白雪皑皑的伯尔尼高地(Berner-Oberland),是躺在瑞士旖旎风光中一座雄伟的高山。1992年的4月,山上的冰雪才刚刚融化,空气中还有着一丝丝的寒意,100多位年轻人在一位年近60岁的长者带领下,激情昂扬地向上攀登。他们此行的目的是去参加一场“武林大会”,就像两千多年前的苏格拉底式授课。

果然不虚此行,这场特别的盛会改变了此行众多年轻人的一生。此后30年,他们就像攀登这座高山一样,一步一脚印在科学的崇山峻岭间走出了全新的人生轨迹,并让更多人因此受益。

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瑞士伯尔尼高地雪山

虽然长路崎岖艰难,这位风度翩翩的温厚长者依然率先登到了山顶,紧跟其后的年轻人陆陆续续赶了上来,围绕在他身边。这位长者名叫Richard Ernst (理查德·恩斯特,1933~2021),是瑞士苏黎世理工大学(ETH)的著名教授。他在业内首次提出了傅立叶变换核磁共振方法,确立了二维核磁共振的理论基础,之后又在发展和应用二维核磁共振方面作出重大贡献,是磁共振领域七君子之一。1991年,他被授予了诺贝尔化学奖

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1991年诺贝尔奖获得者Richard Ernst教授

对于如何使自己的诺贝尔奖金才更有价值,Ernst教授有着自己独特的计划。他邀请了自己教过的所有学生和合作过的科研人员,一起登上了伯尔尼高地,在这座高山上开展了一场为期七天的头脑激荡大会,大会的主题为:如何利用科学让世界变得更美好!

那天围绕在教授身边的科学家当中,有一位头发乌黑浓密的年轻华裔Mark Chiu(邱远浩博士)。他刚刚在伊利诺伊大学拿到了生物化学博士学位,意气风发地正准备投身到科研事业之中。这场学术“武林大会”,为他此后的工作和人生都打下了深深的三个烙印,即为Ernst教授所强调的三大科研原则:

第一:要积极了解所有科学的数据和事实;

第二:给别人提出建议时,应该给予正面积极的启发,而不是负面的批评;

第三:将所学到的知识融会贯通到其他学科,让它们得以广泛应用,从而造福世人。

带着这“武林大会”上取得的三大法宝,Mark踏上了攀登自己科学“伯尔尼高地”的道路。此后30年中,他的科研与生活处处都能够看到这三条原则的印迹。

少年来时路

苏黎世联邦理工学院 (ETH Zurich) 是一所神秘低调,却又内功深厚的高等学府,曾经诞生了世纪伟人爱因斯坦X射线发现者伦琴泡利不相容原理发现者沃尔夫冈·泡利(1900~1958)、现代计算机之父约翰·冯·诺伊曼等32位诺贝尔奖得主。它的学科难度号称没有最难,只有更难,每年都吸引着全世界对科学充满着巨大求知欲的学者来进行挑战。

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苏黎世联邦理工学院百年主楼

秉承瑞士的人文风骨,ETH有着极致的严谨与条理。1864年,在ETH成立之初,最早的专业为土木工程。正是这一立校之本的专业,曾经协助瑞士政府,在起伏的群山之中规划建立起十分发达的公路和铁路系统,改变了瑞士在多国交通中的局面。

来自于美国伊利诺州的这位华裔年轻人Mark Chiu,就是对ETH心向神往的众多求知者中的一位。1992年,得益于自己扎实的科研功底,他终于有资格站在了ETH的百年主楼前。这里有着国际顶尖的教学资源、最具挑战和最前沿的科研领域和研究课题,还有一群同样卓越且求知若渴的小伙伴。他渴望在这里自由地用科学来探究世间规律,而不用摇摆于得失之间。最为重要的是,这里大师如林,而且他将师从那位带领他攀登伯尔尼高地的诺奖得主Ernst教授,去攀登一座蛋白质动力学的博士后研究高山。

跨进了这一道梦想之门,这位在科学界初出茅庐的乌发小伙不由地心潮澎湃起来。

Mark自幼生活在多元化的环境中,父亲早年从宁波移民到了美国,母亲是一位法籍华裔,出生于号称“最接近天堂“的大希地岛(Tahiti)。Mark六岁便随父亲游历世界各地,在香港、日本、檀香山等各地都留下过一段岁月驻留的痕迹。他从小对宇宙万物都很好奇,当然,童年时他最喜欢的还是拆分玩具和机械,拆拆装装总是让他乐此不疲。

大学本科时,他考入了加州大学伯克利分校(UC Berkeley)攻读生物物理学专业,全系只有6个学生。毕业之后,他的第一份工作是在Microgenics公司做合成有机化学家,并在短期内带领研发团队,成功研发出一款后来被罗氏收购的药品。三年后,心怀毅志的Mark,再次选择回到高校继续磨练自己的科学之剑。不久之后,他便在伊利诺大学香槟分校向Stephen Sligar 教授学习血红素蛋白工程,并获得生物化学博士学位。

进入ETH之后,他有幸站在了Ernst教授这位巨人的“肩膀”之上,进步更快。除了在学业上得到恩师的很多指导,他还获得了心智上的栽培。回忆起自己的恩师,Mark眼睛中总是装满了笑容,并说出一个又一个Ernst的小故事:Ernst自幼热爱大提琴,一直以为自己会成为一位音乐家,然而,13岁那年,他在阁楼里发现了一只装满化学品的箱子,从此迎来了一个不期而至的转折。Ernst立刻被这只箱子里的瓶瓶罐罐迷住了,尝试用它们进行各种奇怪的实验。结果不难想象,有些实验发生了爆炸,有些则产生了恶臭无比的气味,让父母心惊肉跳。但是,他自己却乐在其中,一心想弄清楚这些迷人的化学反应和自然界中隐藏的秘密。自那时起,Ernst便开始意识到自己更想成为一位化学家,而并非音乐家。

Mark对此很有共鸣。少年时他也经常参加辩论活动,一度以为自己会成为一位律师。然而某一天,母亲问Mark,“辩论永远都是胶着处于灰色地带的东西,有什么其它专业可以清晰地分清楚黑与白呢?”一言惊醒梦中人,Mark意识到自己的内心一直是在追求更为纯粹的真理,从而坚定地奔向了科学的世界。

在Ernst教授的实验室工作了数年,为了更好地了解细胞生物学,尤其是耐药机制和蛋白质工程,他随后又加入了Werner Arber 教授领导的瑞士巴塞尔大学生物中心 (Biozentrum Basel)。Werner教授是又一位世界级别的扛鼎大牛,凭借对限制酶的发现和对重组DNA技术的研究,他获得了1978年的诺贝尔医学奖。在Werner 教授的悉心教导下,Mark进入了抗体工程领域,打下牢牢的根基,从此一直深耕至今。

一个科学人的仰望,1992年春……|遇见拓创Mark Chiu

瑞士巴塞尔大学生物中心

瑞士的官方语言多达四种,十分有利于各种思想碰撞和研讨。热爱语言的Mark在繁忙的科研之余,还精通法语和德语,并培养出了跨学科和跨领域的思维分析方式。此外,他也习惯于聆听不同观点,感受不同思考方式所带来的火花碰撞。总而言之,多年的瑞士学习和工作经历甚至可以作为一部Mark的个人成长史,交织着兴奋、失落、挫折、成长,还有绝处逢生和柳暗花明。

学成之后,Mark返回美国,任职西顿大学的终身教授,并担任著名杂志AntibodiesCurrent Protocols in Protein Science编辑至今。同时,Mark也是美国能源部Genome to Life Roadmap 项目的顾问、宾夕法尼亚大学生物技术咨询委员会,以及Biomolecular Interaction Technology Center的董事。

所谓厚积而薄发,Mark在科研方面的功力随后引起了雅培公司(Abbott)的关注,Mark受邀为雅培创立了一个哺乳类动物的膜蛋白研究小组。该小组专注于研究用于小分子药物发现的“功能G蛋白”耦合受体、电团和酶,以及用于获得激动抗体及作为药物发现工具的纯化膜蛋白。自此以后,Mark便开始在制药界建功立业。

后来,Mark又转而加入强生公司(JNJ)负责生物药物的早期研发工作。他带领的一个团队曾在15个月内破纪录地完成了一个新的双特异抗体平台从PoC (概念证明)到NME的验证性临床试验。后来,他又再组建另一新团队,针对肿瘤学、传染病学和免疫学等,研发出至少 11个双特异和多特异抗体的NME,目前还有多个这些新药处于II期和III期临床试验当中。Mark亲自领导并参与了众多全球首发和全球“重磅”药物的研发,如类克(Remicade)、喜达诺(Stelara)、达雷木(Darzalex)等等。

在Mark主导研发的所有药物中,最为光华夺目的一款,即为2021年5月获得FDA突破性创新疗法认证和批准上市的EGFR/cMet双抗药物amivantamab。这款双抗是少数一款能凭借I期临床数据就获批上市的新药。作为该药专利的第一发明人,Mark一举奠定了自己在蛋白质工程生物科技界的学术地位。

慧者之智,医者仁心

作为一名普通人,恶性疾病所带来的痛苦,Mark都一一感知过。进入制药行业二十多年来,支持他多年深耕不辍,不断创新和不断进取的核心动力所在,正是一颗朴实无华的医者仁心。

Mark的家人幼时就患上了一种罕见的自身免疫疾病,在美国遍访名医并多番求诊之后才得以医治。Mark还有一位非常要好的同事罹患了恶性肿瘤,在陪伴的过程中,他和同事及其家人一起经历了许多痛苦和无奈。这些经历,不仅让他更懂得患者和家属对一款好药的渴望,也让他在确定未来研发方向时,有了更多科学思考:恶性肿瘤和免疫疾病都与人体的免疫系统相关。杀死肿瘤细胞的,是人体的免疫细胞,如果免疫细胞失控而过于活跃,又会攻击自体正常细胞,引发自身免疫疾病。既然这样,何不一石二鸟,以免疫系统为核心来研发抗肿瘤和自身免疫疾病的药物呢?

正值此时,Mark忍不住把自己的想法告诉自己在强生一位志同道合的好朋友,即在全球临床医学界颇为知名且实力深厚的Mann Fung博士(业内称为冯博)。冯博拥有美国FDA临床审评专员的背景,曾经负责过礼来和强生在全球的药物研发工作,是战略部署和项目运营管理方面的高手。Mark内敛含蓄、醉心于科学研究和早期药物研发,而冯博视野广阔,外向奔放,在行业内拥有良好的人脉关系。两人在十多年的共事中彼此心心相惜,相互启发。2019年时,两位在科研和性格上都彼此互补助益的老朋友一拍即合,开始以共同的科学理想来筹备一家全新的生物科技公司Tavotek(拓创生物),专攻自免和肿瘤方面的疾病。他们两位制药业的老帅,从此一“外”一“内”,一“前”一“后”,强强联手地走上了一条创业之路。

“Tavotek致力于双抗和多抗药物的研究开发,充分利用中美团队的各自研发优势,建立国际化的生物科技公司。每一天,我的每一位同事都渴望着通过自己的努力来改善患者的生活质量。” Mark说,这就是他每天早上醒来就带领团队全速奔跑的原动力。公司名为“拓创”,即“拓天下之维度、创新药之未来”。

三大核心科技

独特(unique)和特别(special)是Mark认为研发中的两大核心要素。一家生物科技公司面对真正意义上的竞争力,必须要具备底层原始创新技术。为此,Mark带领团队相继完成了用于先导分子筛选的VHO噬菌体展示库TavoSelect、新一代多功能抗体分子设计和工程化平台TavoPrecise,及专注挑战胞内不可成药靶点的TavoELITE平台。

拓创的TavoSelect噬菌体展示库采用了全新的筛选策略、3D细胞培养技术、以及NGS测序及深度学习的算法,建立了多达13个VHO和9个Fab的生物分子库,库容量达到1.2 x 10^14,并正在不断增容之中。TavoSelect可以缩短30%~50%的分析筛选时间,从而为研发筛选新的抗体分子、挑战诸多困难或穿膜靶点作出贡献。除了满足自身研发管线的分子筛选需求外,它的独特优势也吸引了业内多个伙伴如Genmab、武田、Incyte等与之展开合作,共同开发各类生物制剂,及胞内或可以通过血脑屏障的新分子靶点。

受到了LEGO玩具可拼接、插接方式的启发,拓创建立了另一个重要的技术平台TavoPrecise。它能够根据组织病变的靶向特异性和需要加载不同的技术模块,诸如归巢技术、抗体屏蔽、PK控制、Fc优化等功能,通过类Plug-In的方式,运用特定的技术将这些模块组装在一起。通过对先导分子实现多功能优化和工程改造,TavoPrecise平台可以针对不同的适应症和靶点情况,从而为患者研发出具备治疗窗口(Therapeutic Window)、更好疗效、和更低副作用的新药。

目前阶段,药物的主流仍以小分子化学药物和大分子生物制剂为主,但这两者都有不同的局限性。小分子药物的体积较小,在结合亲和力和特异性上难免会受限,且对蛋白与蛋白间互动方面的调节不佳。大分子药物则体积过大,细胞穿透效果不佳,加上免疫原性ADA也会带来许多不确定性。如何能集两家之所长,避两家之所短,走出一条创新的研发之路呢?Mark在组建前两个平台之初就已深刻考虑了这些问题,如何有效增强细胞内吞率?如何调节蛋白与蛋白间的互动来进行细胞内靶点干预?于是,他又带领团队搭建了针对细胞内靶点的TavoELITE平台,通过特别的分子结构设计来增强靶细胞特异性和内吞来挑战这些 “不可成药靶点”。

在以上三个核心技术平台的支持下,Tavotek踏上了全新的药物发现之旅,正在稳步推进多个产品管线的研发和细胞株生产等工作。目前,公司已有3款抗体新药陆续进入IND申报和I期试验。根据其官网上的信息,该公司针对慢性炎症开发的人源抗体TAVO103A在2022年初已在美国的试验中心进入了I期临床试验。另一新药TAVO101 也即将在澳大利亚开展临床I期临床试验。第一款针对实体瘤的多特异性抗体TAVO412则预计在2022下半年完成IND申请,并在美国进行I期临床试验。

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研发客主编毛冬蕾与Mark Chiu 博士的合影

原创性人才的培养

科技是人创造出来的,Mark明白人才的重要性。目前,国内蓬勃发展的生物制药界,其优势多集中于硬件方面,如实验室、GMP厂房和产能,然而软件方面的能力,如公司理念、产品管线、团队素养、内部管理、创新能力、基础科研及转化方面仍有很大的提升空间。

苏州亲自领导研发工作的Mark,也意识到国内研发人员的基础研究能力与国际科研水平仍存在一定差距。他建议充分提高政府和高校的参与度,比如高校可开设更多生物医学相关的学位和培训班,加强培养新兴领域的专业人才,并让他们到企业里实习,并充分转化高校的科研成果。他说:“我是学术界和工业界大力合作的倡导者,所谓转化医学,就是将基础研究中的好想法带入临床,从而最终把新药带給病人。”他特别强调,掌握多种语言很重要,因为这可以帮助研究人员直接读懂国外文献,在各种国际学术会议中吸取养份,与海外顶尖专家交流,从而观察和追踪国际各种新科技的进展,这也是打开世界大门的不二之路。

人杰地灵,苏州云集了超过1000家新兴科技的生物技术公司,除了大、小分子药物,也聚焦于基因治疗、细胞治疗、mRNA等等行业热点和前沿技术。完善的上、中、下游工艺和服务商,及勤奋向上的国内科研工作者,都让Mark这位“老兵”赞叹不已。Mark认为,未来新药研发的机遇来自Bi/Multispecific抗体、ADC、CAR-T/CAR-NK、PROTAC等技术领域的突破。而基因治疗、干细胞治疗、siRNA/RNAi等,将为不同类型的疾病,引入量身定制的关键解决方案。mRNA 和 circRNA 也越来越成熟,它们都将成为革命性药物。他也坚信,在不久的将来,中国的生物制药创新将在世界占有重要地位。

在Mark的带领下,Tavotek于两年内就在中国苏州和美国宾州创建了一支60多人的核心研发团队。除了在公司创立之初,就已经加入的那些领导过多个成功项目的资深科学家外,Tavotek也培养了一批新兴力量。这是一家学习型的公司,他们注重原创科技的积累,同时也愿意为创新而冒险。

精神的传承

1992年4月, Ernst教授在近60岁时在瑞士伯尔尼高地开起了学术界的“武林大会”,Mark当时才是一个刚入门的新手。2022年4月,整整30年过去了,Ernst教授已人生千古,而Mark也已经60岁,满头乌发全然花白。这30年行走于科技江湖时,他的境遇不同而工作各异,但一直都携带着恩师教会他的三大法宝:就科学,他一直诚实相对;就同行与后辈,他一直鼎力相助;就科研本身的价值,他一直心怀患者,造福世人。这或者也是一种生命的传承。

结语

如果在本文中也可以装一个镜头,我真的很想拍一拍那些用类克、喜达诺、达雷木以及Amivantamab治疗和缓解了病痛的患者。他们生命中因一款好药而重现的光彩,就是Mark这样的制药人生命中的最大意义。我们也期盼着,Tavotek和国内其它生物公司的创新药物也将很快走到病床边,将一位位患者扶到充满希望的窗前。

每一个业内同行心中都可能有一个属于自己的科学“伯尔尼高山”。您的是什么呢?会否在未来某天蓦然回首,想想自己的人生传承已经开始了吗?

总第1589期

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